Según Global Initiative for Asthma (GINA)1, el asma se define como una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada por inflamación y remodelación crónica de la vía aérea. Se manifiesta con sibilancias, disnea, opresión en el tórax y tos que varía con el tiempo y en intensidad, asociado a limitación al flujo aéreo espiratorio. La inflamación de las vías respiratorias se asocia a obstrucción e hiperrespuesta bronquial.

Esta es una de las enfermedades crónicas de mayor prevalencia y afecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo2. Los avances en el conocimiento nos han permitido identificar distintos fenotipos y endotipos.

Un fenotipo se define como las características observables de un individuo, las cuales resultan de la interacción del genotipo y el ambiente. Los fenotipos que se han identificado en los pacientes con asma son: asma alérgica o de inicio temprano, asma eosinofílica de inicio tardío, asma inducida por ejercicio, asma asociada con obesidad y asma neutrofílica, entre otros.

Un endotipo se define como el subtipo de una enfermedad determinado por su mecanismo fisiopatológico, en este caso el perfil inflamatorio. Se describen dos clases de endotipos: Asma Th2 alto y Asma Th2 bajo2.

Estos conocimientos condujeron al desarrollo de los medicamentos que se utilizan hoy para ganar el control de la enfermedad.

Para la mayoría de los pacientes, el abordaje terapéutico se puede realizar con fármacos de bajo costo y alta eficacia; sin embargo, existe un grupo de pacientes con asma grave de difícil control que, si bien representan solo 5% de los casos, conlleva frecuentes exacerbaciones, hospitalizaciones repetidas, pérdida de calidad de vida y mayor gasto en salud derivados del asma.

European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS)3 los define como aquellos pacientes con diagnóstico de asma en los que se han abordado las comorbilidades y que requiere un tratamiento con corticoesteroides inhalatorios a dosis altas más un segundo controlador (y/o corticosteroides sistémicos) para evitar que se convierta en «no controlada» o que permanezca «no controlada»

El asma grave tampoco tiene un fenotipo/endotipo único.

Se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos contra algunos sitios en la cascada inflamatoria que se han transformado en objetivos o dianas específicas para detener el proceso inflamatorio subyacente. De esta manera se amplía el arsenal de medicamentos para un enfoque terapéutico personalizado en los pacientes con asma severa en función del endotipo, ya que en general, el fenotipado conduce a tratamiento bastante inespecífico, en tanto que el endotipado abre un amplio abanico de posibilidades de terapias específicas.

Se presenta el caso de una paciente con asma grave y de difícil control, que reúne criterios de dos fenotipos dentro de un endotipo, y su abordaje terapéutico.

Desarrollo

Mujer de 40 años, docente universitaria, consulta en el año 2013 por exacerbación de su asma bronquial sin respuesta al tratamiento preventivo de base; presentaba tos seca, sibilancias, obstrucción nasal, anosmia y disnea clase funcional 3. Asthma Control Test (ACT) de 13 puntos. Su disnea había empeorado en los últimos 6 meses con limitación para las actividades de la vida diaria. Antecedentes personales patológicos: rinitis y asma bronquial alérgica desde la juventud, celiaquía. Cirugías menores en la infancia. Prick test positivo para ácaros, epitelios de perros y gramíneas. No refiere hábitos tóxicos ni exposición laboral o ambiental a diferentes alérgenos. Sus mascotas estaban fuera de la casa. Antecedentes familiares patológicos de asma bronquial, rinitis atópica y cardiopatía isquémica. Medicación habitual: fluticasona en spray nasal 1 puff cada 12 hs. asociado a budesonida/formoterol 200/6 mcg. dos veces al día.

Se realizaron estudios complementarios:

Laboratorio: glóbulos blancos (GB) 10.360/mm3, eosinofilia (eosinófilos 7% - 725/mm3), IgE: 326 UI/ml. Inmunológico, hematológico y parasitológico negativos.

Radiografía de tórax: normal. Radiografía de senos paranasales: engrosamiento mucoso, formaciones polipoideas. Tomografía axial computarizada de tórax: normal.

Espirometría: patrón obstructivo leve con hiperreactividad bronquial (HRB) positiva (Tabla 1).

Se agrega a la medicación montelukast 10 mg/noche + meprednisona (corticoides sistémicos [CS]) 20 mg/día por 10 días, con franca mejoría. Al mes sin CS, requiere internación en cuidados intermedios, con nuevo ciclo de 10 días de meprednisona 40 mg/día. Se adiciona tiotropio 18 mcg/día más fluticasona/salmeterol 500/50 cada 12 hs. IgE para Aspergillus negativo, galactomananos negativos. Durante los siguientes meses la paciente evoluciona en forma tórpida con múltiples exacerbaciones, no puede abandonar los CS siendo su dosis de mantenimiento minina de 8 mg/día de meprednisona, con reiteradas internaciones.

Fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) 48 ppb. ACT: 14 ptos. Eosinófilos: 525/mm3. IgE: 298 UI/ml. Espirometría: obstrucción moderada con HRB positiva (Tabla 1). No puede desarrollar tareas laborales ni abandonar CS. Desarrolla cataratas bilaterales, osteopenia, obesidad, estrías.

Se plantea el uso de omalizumab, único medicamento monoclonal disponible en el país en ese momento, a dosis de 450 mg por vía subcutánea por mes.

Evoluciona con mejoría parcial con FeNO: 28 ppb y ACT: 21 ptos pero no logra desarrollar tareas laborales, no puede abandonar CS, lo que se correlaciona con test de marcha del 26% del teórico predicho y espirometría que muestra persistencia de la obstrucción al flujo aéreo de grado moderado e HRB. A su vez, desarrolla insuficiencia suprarrenal.

En 2016, ingresa al país mepolizumab, una nueva droga monoclonal4. La paciente logra la aprobación de la medicación en 2017, y rota su tratamiento a mepolizumab 100 mg por mes, por vía subcutánea.

Actualmente se encuentra con mepolizumab 100 mg/mes, fluticasona/salmeterol 500/50: 12 hs, más fluticasona nasal más hidrocortisona 30 mg/día (reemplazo) y tratamiento de osteoporosis y abandono de CS.

Retoma sus tareas habituales y recupera calidad de vida, ACT 23 puntos, FeNO: 15 ppb y espirometría normal (Tabla 1).

Discusión

Con el propósito de llevar a cabo un abordaje terapéutico adecuado en asma bronquial, además de las comorbilidades, se deben tener presentes los fenotipos y endotipos descritos en el asma, principalmente en los pacientes que sean diagnosticados con asma grave y de difícil control5.

Los fenotipos que se han identificado en los pacientes asmáticos incluyen: asma alérgica o de inicio temprano, asma eosinofílica de inicio tardío, asma inducida por ejercicio, asma asociada con obesidad, asma neutrofílica entre otros2,6.

El caso que nos ocupa comparte características de los dos primeros fenotipos, a saber.

El asma alérgica: generalmente, se define como asma asociada con sensibilización a aeroalérgenos. Los aeroalérgenos contribuyen significativamente a la presencia de síntomas típicos de asma, al mismo tiempo que a la inflamación de las vías respiratorias. El asma alérgica es el fenotipo más común de asma. Tiene inicio en la infancia y se acompaña de historia de eczema y rinitis alérgica. El asma alérgica es mediada por la vía inflamatoria Th2 y se asocia con niveles altos de IgE específica. El inicio de la respuesta inflamatoria se da al inhalar un alérgeno concreto que desencadena entrecruzamiento de moléculas de IgE unidas a alérgenos específicos en la superficie de los mastocitos y basófilos presentes en la capa subepitelial de las vías respiratorias, liberando leucotrienos, citocinas, prostaglandinas e histamina que contraen el músculo liso, ocasionan aumento de la secreción de moco, lo que deriva en vías respiratorias estrechas.

Se puede observar eosinofilia en sangre periférica, en personas alérgicas o no alérgicas; y puede correlacionarse con obstrucción de las vías respiratorias. Las pruebas de provocación positivas están asociadas con aumento de fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).

El asma de inicio tardío se puede definir como asma con inicio de los síntomas en la vida adulta en un paciente sin síntomas respiratorios preexistentes.

Es un subconjunto de asmáticos con Th2 alto, con inicio tardío de la enfermedad y resistencia a los esteroides. La mayoría de estos individuos presentan rinosinusitis crónica o poliposis nasal, que generalmente preceden al desarrollo del asma7,8.

Este fenotipo se caracteriza principalmente por eosinofilia en sangre y esputo, y es refractario al tratamiento con corticoesteroides inhalatorios u orales. No hay evidencia de atopia, pero se caracteriza por elevación de ILC2 y producción de IL-5 e IL-13. Los pacientes también tienen FeNO alto e IgE total sérica normal o elevada.

El tratamiento para el asma eosinofílica comienza con esteroides y broncodilatadores inhalatorios, pero a menudo no son suficientes para su control. Frecuentemente, se observa persistencia de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias.

Como se desprende de lo antes expuesto, ambos fenotipos comparten el mismo endotipo Asma TH2 alto.

La inflamación tipo Th2 ocurre en >80% de los adultos con asma en asociación con sensibilización a alérgenos ambientales, por ejemplo, ácaros del polvo, hongos, mascotas y polen con elevación de IgE, prick test positivos y determina el endotipo Th2 alto que abarca varios subtipos.

Los aeroalérgenos desencadenan la liberación de mediadores inflamatorios de las células epiteliales, como son la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), IL-25 e IL-33, e involucra células dendríticas, células innatas linfoides, eosinófilos y mastocitos.

Las células más importantes en este tipo de asma son las células T cooperadoras CD4+ que secretan citocinas y activan otras células inmunes innatas y adaptativas como eosinófilos, entre otras, y producen IL-5, IL9 e IL-13 liberación de proteína básica principal, la peroxidasa de eosinófilos, la proteína catiónica de eosinófilos

La IL-5 favorece la proliferación y la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, promueve el tráfico de eosinófilos hacia los tejidos, además de la activación y supervivencia de dichas células. La IL-9 favorece el crecimiento de mastocitos e inflamación tipo 2; mientras que la IL-13 activa la expresión epitelial de la sintetasa inducible de óxido nítrico, medible mediante FeNO, ocasiona hiperplasia celular, producción de moco, y clínicamente se manifiesta por HRB.

Esta paciente presenta asma bronquial con endotipo Th2 alto y dos fenotipos que permitirían elegir distintas drogas aunque en el tiempo en que se desarrollaron los acontecimientos solo existía un anticuerpo monoclonal disponible en nuestro medio.

Omalizumab se une a la IgE y previene la unión de esta al receptor de IgE de alta afinidad en basófilos y mastocitos, reduciendo así la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica.

Según ERS/ATS en individuos de 12 años o más con asma grave tratados con omalizumab se recomienda un punto de corte de eosinofilia periférica ≥260 y/o FeNO ≥19,5 ppb para identificar a los respondedores, y aunque estas características estaban presentes y las dosis utilizadas acordes a nivel de IgE sérica y peso del paciente, la respuesta terapéutica fue parcial e insuficiente para controlar la enfermedad9.

Los anticuerpos monoclonales dirigidos a la citoquina IL-5 o a su receptor han demostrado ser eficaces en ensayos controlados aleatorizados (ECA)10. Los tres fármacos de esta categoría actualmente son mepolizumab, reslizumab y benralizumab10,11.

Una estrategia anti-IL-5 reduce las exacerbaciones en pacientes con asma eosinofílica grave. Mepolizumab y benralizumab son efectivos para reducir la dosis de corticoides orales en el asma dependiente de corticosteroides. Los efectos sobre el control del asma, la calidad de vida y el FEV 1 son modestos para todos los fármacos y no alcanzaron el umbral de diferencia mínima clínicamente significativa (MCID)3.

Mepolizumab: inmunoglobulina G1 recombinante monoclonal originada para tratar pacientes con asma severa. Su función es prevenir la interacción de IL 5/IL5-Rα en la superficie de los eosinófilos, afectando la liberación de nuevos eosinófilos y su crecimiento. La dosis recomendada es de 100 mg para mayores de 12 años y 40 mg para menores, entre seis y 11 años; ambas administradas vía subcutánea10. Su uso se ha relacionado con mejoramiento en la calidad de vida12,13 y reducción de las exacerbaciones11, mientras que la recuperación del FEV se da de manera gradual con el uso del mepolizumab durante un año. Los efectos secundarios que se le adjudicaron son los eventos de hipersensibilidad que se pueden presentar, lo que incluye anafilaxia, angioedema y broncoespasmo.

Nuevas drogas ya están en el mercado como el bloqueador del receptor de interleucina-4 α (IL-4Rα) dupilumab, que modula los efectos de IL-4 e IL-1311.

Conclusiones

El surgimiento de los descubrimientos de los endotipos asmáticos con base en su comportamiento molecular ha brindado una oportunidad para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento farmacológico denominado tratamiento biológico. Se trata de anticuerpos monoclonales específicos directos contra las moléculas que originan la cascada inflamatoria del asma.

La utilización de mepolizumab en esta paciente derivó no solo en su mejoría clínica13 sino en una completa recuperación de la función pulmonar. Por esta razón el abordaje y estudio de los pacientes con base en su endotipo es una gran herramienta que se posee actualmente para el control del asma severa, crónica o refractaria al tratamiento convencional.

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Cuando el asma bronquial se vuelve un desafío. A propósito de un caso

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