Figura 1. La microbiota normal o microbioma es el conjunto de microorganismos que se localizan de ma...

Figura 2. Esquema del complejo entre la microbiota, el anfitrión, la barrera epitelial y las célul...

Figura 3. Escala hipotética. Un desequilibrio de diversos factores podría derivar a una diversidad...

Introducción

Durante los últimos 50 años, la incidencia de enfermedades alérgicas y asma ha aumentado continuamente en los países ricos1. Esta tendencia ahora también ha llegado a países del segundo mundo con un rápido desarrollo económico, lo que resulta en 334 millones de pacientes con asma en todo el mundo2 y 30 millones de pacientes menores de 45 años en Europa3. Se espera un mayor aumento de la prevalencia del asma en los próximos años1,4,5.

Las terapias actuales pueden lograr un alivio sintomático, pero no pueden curar la enfermedad o reducir su prevalencia en primer lugar. En consecuencia, el asma constituye una enorme carga para los sistemas sanitarios con un costo global en Europa de 19.300 millones de euros en el año 2010 para los pacientes de entre 15 y 64 años6. Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar estrategias novedosas para la prevención del asma y las alergias.

Dado que existen indicios iniciales de que el desarrollo del asma está, al menos en parte, influenciado por el medioambiente y especialmente por la exposición microbiana durante la infancia7,8, podría ser de gran utilidad modular el microbioma o utilizar metabolitos bacterianos para la prevención del asma en las personas9.

En esta revisión, resumimos la evidencia actual de estudios epidemiológicos y experimentales, de que las bacterias ambientales o sus metabolitos podrían utilizarse para prevenir el asma y las alergias en el futuro.

Exposiciones en la vida temprana:
influencia de la colonización microbiana y riesgo de alergias y asma

La hipótesis de la higiene propone que la creciente prevalencia de enfermedades alérgicas está relacionada con una menor exposición a microbios ambientales e infecciones inofensivas, con un aumento paralelo de la riqueza económica10.

A partir de varias observaciones que sugieren que ciertos factores ambientales durante la infancia juegan un papel fundamental para el desarrollo posterior de enfermedades alérgicas y asma, destacamos cuatro ejemplos y discutimos los posibles vínculos con el microbioma (Figura 1).

En primer lugar,la modalidad del parto, es decir, vaginal o cesárea, está asociada tanto al riesgo de desarrollar enfermedades atópicas en el futuro como a la diferente colonización microbiana del neonato11,12. Un estudio de cohorte basado en la población en Noruega mostró un 42% más de riesgo de que los médicos diagnosticaran asma en niños nacidos por cesárea programada13. De manera similar, la cesárea se asoció con rinitis alérgica e incluso el doble de probabilidades de estar sensibilizado al menos a un alérgeno en una cohorte de estudio de Estados Unidos14.

Estos hallazgos fueron confirmados por estadísticas que muestran un aumento del 20% en el riesgo de tener un diagnóstico de asma y rinitis alérgica después de una cesárea en comparación con la vía vaginal15. A medida que aumentan las tasas de cesáreas a nivel mundial16, queda por determinar cómo afectará esta tendencia al riesgo de alergias y asma en los países de baja prevalencia hasta ahora. Es de destacar que las diferentes susceptibilidades a enfermedades después de un parto vaginal frente a un parto por cesárea no están necesariamente vinculadas a una colonización microbiana diferencial de los recién nacidos. Asimismo, es posible que la razón médica para la cesárea sea la razón principal del aumento del riesgo de enfermedades alérgicas.

Además, estudios recientes demostraron que la simple diferenciación entre parto vaginal y cesárea no refleja la complejidad de este hecho, ya que existen diferencias conocidas de microbioma intestinal del lactante después de un parto laborioso frente a un parto no laborioso17. Estas diferencias en muchos casos también están relacionadas con las condiciones médicas que llevaron a las cesáreas no seleccionadas, las cuales no están suficientemente estudiadas con respecto a su influencia en el microbioma intestinal del niño. Curiosamente, un estudio reciente mostró que, dentro de las 6 semanas posteriores al nacimiento, la microbiota del bebé está determinada predominantemente por el lugar del cuerpo y los factores maternos, pero es independiente del modo de parto. A primera vista, estos hallazgos podrían contradecir la importancia de la colonización microbiana para las enfermedades alérgicas, al menos en lo que respecta al modo de parto de un bebé. Sin embargo, también podrían señalar que las primeras 6 semanas son una ventana de tiempo particularmente crucial para la determinación de la susceptibilidad del bebé a la alergia y el asma.

Además, una revisión reciente del sistema realizada por Rutayisire et al. reveló una mayor abundancia de ciertas bacterias intestinales después del parto vaginal en comparación con la cesárea. Esto se refiere en particular a los géneros Acinetobacter, Bifidobacteria, Lactobacillus18. La infrarrepresentación de ciertas bacterias después de la cesárea podría restaurarse parcialmente mediante transferencia microbiana vaginal19. Sin embargo, queda por ver si este enfoque tendrá efectos a largo plazo en el desarrollo de enfermedades alérgicas.

En segundo lugar, la lactancia materna, en comparación con la alimentación con fórmula, es beneficiosa para la salud infantil, ya que está relacionada con una menor morbilidad y mortalidad infecciosa, una mayor inteligencia y probablemente un menor riesgo de padecer obesidad y diabetes20. Sin embargo, la influencia de la lactancia materna en las enfermedades alérgicas no es concluyente y los resultados de numerosos estudios a menudo se ven obstaculizados por limitaciones metodológicas. No obstante, un estudio exhaustivo reciente reveló pruebas de la protección contra el asma (edad de 5 a 18 años) y, en menor medida, contra el eccema (edad inferior a 2 años) y la rinitis alérgica (edad inferior a 5 años)21. Aunque el nivel de confianza de la evidencia es de bajo a muy bajo, los resultados fueron consistentes por la presencia de alergia en este estudio. En general, una mayor diversidad microbiana intestinal está relacionada con una disminución de las enfermedades alérgicas22,23. Sin embargo, la lactancia materna en realidad se acompaña de una menor diversidad con especies específicas de Bifidobacteria que se ajustan a la composición distinta de oligosacáridos en la leche materna. La lactancia materna24 no solo influye en la adaptación de las Bifidobacteria, sino que también contribuye a la colonización del niño por el género que está ausente en la leche de fórmula25. Por lo tanto, no solo la diversidad bacteriana en sí es importante, sino que también la composición correcta de la microbiota intestinal26 y si estas se adaptan o no a las necesidades del huésped se rige nuevamente por las respectivas ventanas de tiempo de vida27.

En tercer lugar, se ha descrito una relación inversa para el riesgo de enfermedades alérgicas y contacto temprano con un mayor número de personas, como crecer en familias numerosas o asistir a guarderías dentro de los 2 primeros años de vida28. Un estudio en 114 bebés mostró que el número de hermanos mayores se correlaciona positivamente con la diversidad y riqueza bacteriana microbiana intestinal a la edad de 18 meses29. Sin embargo, la composición y diversidad microbiana intestinal no se asociaron con síntomas de bronquitis asmática y eccema en la primera infancia en un estudio transversal más reciente de 105 niños sanos, los bebés menores de 1 año con hermanos mayores tenían más probabilidades de tener una microbiota nasal dominada por Moxarella y microbiota fecal dominada por Bifidobacterium30,31. Sin embargo, actualmente falta un vínculo causal entre la microbiota alterada por el contacto con los hermanos y la enfermedad alérgica32,33.

Por último, las observaciones más importantes que apoyan la hipótesis de la higiene son los denominados estudios agrícolas, que demuestran que los niños que crecen en granjas tradicionales son menos propensos a las enfermedades alérgicas que los niños que viven en el campo, pero no en una granja. Esta protección parece estar asociada con la exposición a una amplia gama de microbios proporcionados por el entorno de la granja34. Por ejemplo, como resultado del consumo de leche de vaca no pasteurizada o la presencia de cobertizos animales. Más específicamente, la abundancia de ciertas especies bacterianas aumentó en el entorno de la granja, incluida Bacillus sp. Corynebacterium sp. y Listeria monocytogenes; se observó el mismo aumento para el taxón fúngico Eurotium.

Debemos tener en cuenta que la exposición a la granja durante el primer año de vida se asoció con un riesgo significativamente menor de asma diagnosticada por el médico y sensibilización atópica en comparación con la exposición posterior, y los hijos de los agricultores a tiempo completo estaban más protegidos que los de los agricultores a tiempo parcial35.

Estas observaciones se han corroborado recientemente al mostrar una baja prevalencia de asma en niños de la comunidad amish tradicional, que no usa electricidad de máquinas farming vs. una prevalencia más alta de asma en niños de la comunidad huterita, que usan técnicas farming altamente industrializadas en los EE.UU. Ambos grupos de agricultores han permanecido aislados dentro de sus comunidades en los EE.UU. y son muy similares en la mayoría de los otros factores ambientales asociados con el riesgo de asma, como la lactancia materna, el número de hermanos y la contaminación del aire. Según los autores de este estudio, la exposición intensa y presumiblemente prolongada a los microbios en la primera infancia en la comunidad amish modula e influye en el sistema inmunológico para prevenir el desarrollo posterior del asma36.

Esta afirmación se validó en un modelo murino de asma experimental en el que los extractos de polvo doméstico amish protegían de la inflamación alérgica de las vías respiratorias (AAI) y la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR), mientras que el polvo de los hogares huteritas no lo hacía37. En un estudio similar, se comparó la exposición a microbios en relación con el desarrollo del asma entre los carelios finlandeses y rusos. Ambas poblaciones son geográficamente adyacentes, pero los carelios rusos están expuestos a una mayor carga bacteriana (agua potable, polvo doméstico) y tienen una prevalencia sustancialmente menor de asma y atopía (evaluada mediante un cuestionario) en comparación con los carelios finlandeses38.

Aunque estos estudios proporcionan pruebas contundentes de que el entorno microbiano determina el riesgo de asma, no se puede excluir por completo una influencia genética en el riesgo de asma. Huteritas y amish practican una endogamia estricta al casarse solo dentro de sus comunidades y además se originan en comparativamente pocas familias fundadoras39. Esto llevó a la acumulación de varios loci de riesgo que difieren entre ambas poblaciones.

Es de destacar que varios genes asociados con el riesgo de asma están presentes en los huteritas, pero no en la comunidad amish40.

No obstante, es tentador especular que cuanto mayor es la diversidad microbiana a la que están expuestos los niños durante los primeros años de vida, menor es el riesgo de enfermedades alérgicas en la edad adulta y que esto está casualmente relacionado con la diversidad de la colonización temprana del microbioma41. Esta hipótesis se ve reforzada por las observaciones de que una diversidad microbiana intestinal reducida en la primera infancia se asocia con un mayor riesgo de atopía o enfermedades alérgicas diagnosticadas por el médico42. Si bien se ha demostrado que un microbioma muy diverso es beneficioso para la salud, la fuerza de la influencia bacteriana en estas enfermedades en particular no se ha investigado con precisión todavía, especialmente en el caso del asma. Además, el asma engloba diferentes fenotipos, cuyo desarrollo podría verse influido de diferente manera por bacterias ambientales43.

Influencias bacterianas en las
respuestas inmunitarias y las funciones de la barrera epitelial pulmonar:
conocimientos de modelos animales

El contacto temprano de la vida con comunidades microbianas complejas es un factor principal para el desarrollo de un sistema inmunológico equilibrado. Una comprensión detallada de los mecanismos de cómo las comunidades microbianas influyen en las respuestas inmunitarias es clave para el desarrollo de nuevas estrategias preventivas o terapéuticas. Debido a cuestiones éticas y de factibilidad, difícilmente es posible investigar mecánicamente ciertas especies bacterianas y su influencia en el desarrollo de enfermedades alérgicas o el sistema inmunológico en humanos. Por tanto, se han realizado muchos estudios utilizando modelos murinos. Sin embargo, los resultados de las intervenciones experimentales en modelos de ratón a veces son difíciles de trasladar a las enfermedades humanas. Por otro lado, existe una alta homología genética entre estas especies y comparten muchas características del sistema inmunológico44.

Por estas razones, los estudios murinos son absolutamente esenciales para preseleccionar las especies candidatas e investigar el mecanismo potencial, antes de que se pueda investigar un número limitado de candidatos prometedores en estudios clínicos45. En esta línea, se ha demostrado la capacidad de las cepas bacterianas para moldear las respuestas inmunitarias y el desarrollo de enfermedades en una serie de estudios en ratones bien diseñados.

Gollwitzer et al.46 informó que la formación de un microbioma pulmonar complejo en ratones recién nacidos induce la regulación de las células T, lo que promueve la tolerancia a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. Por el contrario, la diversidad microbiana reducida conduce a un cambio de clase de anticuerpos a IgE en los recién nacidos y dio como resultado niveles elevados de IgE de larga duración47. El tratamiento adicional con antibióticos de los ratones recién nacidos provocó un cambio en la composición del microbioma intestinal con una diversidad reducida, como lo demostró la secuenciación de 165 rRNA, que finalmente condujo a una mayor gravedad de la inflamación de la vía alérgica48.

La inducción de células T reguladoras también es una estrategia para la evasión inmune por patógenos que, por lo tanto, pueden tener efectos duales sobre el huésped. Por ejemplo, Helicobacter pylori se clasifica como carcinógeno del grupo I para cáncer gástrico, por un lado, pero también se relaciona inversamente con el asma infantil por otro lado. Para comprender la base mecanicista, los ratones asmáticos fueron suplementados por vía oral con H. pylori o Clostridium leptum, que mejoró la inflamación pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias a través de la inducción de células T reguladoras49.

Los síntomas del asma se aliviaron cada vez más en los ratones recién nacidos infectados en comparación con los animales adultos, lo que nuevamente subraya la importancia de las ventanas de vida temprana para la intervención. El tratamiento con metronidazol y tetraciclina anuló esta protección contra el asma50. Sin embargo, como es probable que las comunidades bacterianas adicionales a H. pylori se vieran afectados por el tratamiento con antibióticos, no está claro si los efectos preclínicos beneficiosos estaban directamente relacionados con H. pylori o indirectamente porque H. pylori inducía una microbiota protectora51.

En algunos casos, diferentes vías de aplicación bacteriana parecen ser igualmente eficaces: la aplicación oral o subcutánea de Mycobacterium vaccae inactivado por calor antes de la exposición al alérgeno mejoró los síntomas experimentales del asma en un grado similar52. En esta línea, la aplicación intranasal de Acinetobacter Iwoffii y Lactococcus lactis liofilizados, identificados en los establos de agricultura tradicional, también redujo la inflamación de la vía alérgica en ratones53.

Muy recientemente, Stein et al.54 dilucidaron una nueva vía celular que media la protección contra las alergias por el aislado L. lactis G121 de establo derivado de la granja en ratones: esta cepa es absorbida por las células dendríticas y necesita ser acidificada en los endosomas, sobre los cuales el ARN deliberado es reconocido por el TLR 13 (toll-like receptor 13)55. En otro modelo de ratón, el polvo de granja administrado por vía intranasal protegió contra el asma experimental mediante la inducción de la enzima modificadade ubiquitina. Una inducción de 20 condujo a una reducción de la liberación de citocinas hacia las células dendríticas56. Finalmente, esto resultó en respuestas inmunes de tipo 2 suprimidas a los ácaros del polvo doméstico. También se han investigado bacterias probióticas en modelos murinos de dermatitis atópica (DA); aquí la suplementación oral con Weissella cibaria WIKIM28 aislado de gat kimchi mejoró los síntomas de la piel y redujo las respuestas de Th2, mientras que la cantidad de células T reguladoras (Treg) y la secreción de IL-10 aumentó57. Se demostró un aumento de las células Treg en un modelo similar de DA utilizando una mezcla de siete bifidobacterias y bacterias del ácido láctico presentes en el agua potable, lo que conduce a niveles reducidos de citoquinas Th2 y mejoró el fenotipo de la enfermedad experimental58. Además, se demostró que el potencial antiinflamatorio de las células Treg es responsable de la reducción de las respuestas de la linfopoyetina del estroma tímico y Th2, Th17 en un modelo experimental de alergia después de la administración oral de Lactobacillus rhamnosus 35 59.

En conjunto, aunque la inducción de células T reguladoras parece ser un tema general debido a que las bacterias podrían inducir la protección del asma, otras células y vías parecen estar involucradas también y justificar una mayor aclaración60. En particular, se necesitan claramente estudios sobre los efectos potencialmente sinérgicos de combinaciones de bacterias, que reflejen una mayor protección en un entorno microbiano más diverso61,62.

Bacterias probióticas y prevención de enfermedades alérgicas

La aplicabilidad general de las bacterias probióticas para influir positivamente en el desarrollo del microbioma en la vida temprana y, por lo tanto, supuestamente en la aparición de enfermedades alérgicas, ya se ha investigado en varios estudios de intervención en humanos63. Dos estudios de 2015 informaron sobre la prevención primaria de la dermatitis atópica (DA), incluidos 17 y 29 estudios controlados aleatorios64,65. Ambos análisis concluyeron que existe un beneficio sobre el riesgo de DA por los probióticos utilizados durante el embarazo o en los bebés. Los resultados son consistentes con un análisis anterior de Cochrane66; sin embargo, los tres análisis indicaron que no se recomienda la generalización de los efectos ya que los diseños de los estudios involucrados eran demasiado diferentes67. Además, no se observó una ventaja clínica para otras enfermedades alérgicas y el asma, porque los estudios clínicos iniciales con bacterias vivas como estrategias para la prevención de enfermedades revelaron hallazgos contradictorios68. Algunos demostraron efectos beneficiosos sobre condiciones atópicas que no se confirmaron en otros69. No obstante, la gran heterogeneidad entre los diferentes estudios dificulta las comparaciones directas, ya que estos mostraron un alto rango de dosis y tiempo de aplicación, muchas cepas diferentes utilizadas en diferentes combinaciones y la presencia o ausencia de prebióticos70.

Además, la interacción entre las cepas bacterianas administradas y el microbioma del huésped, así como el epitelio y el sistema inmunológico, es muy compleja y puede diferir sustancialmente entre los individuos (Figura 2).

Por tanto, una alternativa podría ser utilizar compuestos o metabolitos bacterianos definidos en lugar de bacterias vivas. Las posibles ventajas de estos compuestos son presumiblemente una mayor biodisponibilidad, una evaluación más sencilla de la relación dosis-respuesta y, muy probablemente, una menor variabilidad de las respuestas clínicas. Además, las propiedades fisicoquímicas definibles de un compuesto aislado facilitarán considerablemente la investigación de su modo de acción71.

Potencial de los metabolitos bacterianos para la modulación inmunológica

Varios estudios in vitro con células humanas utilizando sobrenadantes de cultivos crudos de bacterias probióticas mostraron expresiones reducidas de marcadores de células presentadoras de antígeno profesionales (APC) a L. rhamnosus GG redujo la producción de TNF alfa después del cultivo crudo de Lactobacillus reuteri CRL109872 y disminuyó las citocinas proinflamatorias por sobrenadantes de cultivos crudos de Bifidobacterium breve CNCM I-403573,74.

Si estos estudios proporcionan evidencia de la presencia de sustancias bioactivas que son capaces de dar forma a las respuestas inmunitarias, su naturaleza precisa permaneció indefinida75.

Sin embargo, la evidencia de compuestos bacterianos específicos que tienen características inmunomoduladoras es todavía limitada. Recientemente, identificamos D-triptófano (D-Trp) derivado de las bacterias probióticas L. rhamnosus GG y Lactococcus casei W58 como tal compuesto. La administración oral de D-Trp redujo las respuestas inmunes asociadas a Th2 y mejoró el fenotipo de AAI en un modelo de ratón76. Además, se ha propuesto que los metabolitos del triptófano derivados de bacterias también influyen en las respuestas inmunitarias.

Las investigaciones con bacterias comensales también revelaron compuestos inmunomoduladores77. En un estudio en ratones con Bacteroides fragilis en alimentos y ropa de cama, el polisacárido A bacteriano, presente por las DC, activó las células T CD4 y condujo a una producción apropiada de citocinas Th1. Además, corrigió deficiencias sistémicas de linfocitos T, desequilibrios Th1-Th2 y organogénesis linfoide dirigida en ratones libres de gérmenes78. Otros estudios han demostrado in vitro e in vivo una actividad antiinflamatoria del butirato de ácido graso corto producido por bacterias anaerobias en el intestino (Eubacterium, Bifidobacterium, Butyricicoccus, Bacteroides sp.) sobre la digestión de la fibra79. Incluso los compuestos de patógenos mostraron acciones antiinflamatorias. La inyección intranasal o intraperitoneal de la proteína recombinante de activación de neutrófilos de H. pylori (rNAP) previno la AAI en ratones, sin embargo, la función pulmonar no se evaluó en este modelo. En otro estudio de AAI murino80 el lipopolisacárido de E. coli O111 (aplicación intraperitoneal o intranasal de una dosis sin la presencia de endotoxinas) suprimió la eosinofilia de las vías respiratorias e inhibió las respuestas inmunitarias Th2. Una vez más, no se demostró influencia en AHR81. Shim et al. identificaron la flagelina B de Vibrio vulnificus como otro compuesto bacteriano que suprime el asma experimental murina (AAI por OVA o HDM) administrada por vía intranasal, al tiempo que aumentan las citocinas reguladoras como IL-10, TGF-B en sistema linfoide asociado a bronquios (BALT) y ganglios linfáticos82. Este efecto inmunomodulador también podría reproducirse en células mononucleares de sangre periférica humana de pacientes asmáticos sensibilizados contra los ácaros del polvo doméstico. Además, Kagaki et al. informaron una reducción de la AAI en ratones después de la administración oral de oligodesoxinucleótidos con motivos CpG bacterianos83.

Tomados en conjunto, estos estudios demuestran que una amplia variedad de metabolitos químicamente no relacionados suprime la inflamación de las vías respiratorias y en parte la hiperreactividad de las vías respiratorias84. Por lo tanto, parece probable que existan muchos más metabolitos con propiedades antiinflamatorias no identificados hasta ahora85.

Conclusiones

Existen primeros informes de que los compuestos derivados de bacterias pueden ser inmunomoduladores en el huésped, pero el conocimiento del mecanismo detallado aún es escaso86,87. El siguiente paso importante será aclarar si los compuestos actúan directamente sobre las células del huésped, por ejemplo las células inmunes, o indirectamente al influir en el microbioma del huésped, o ambos en sinergia88. También se necesitarán más investigaciones para identificar los receptores de las células diana y las vías de señalización posteriores. Como todas estas son moléculas biológicas y no productos farmacéuticos altamente efectivos, será necesario aclarar si una mezcla de compuestos identificados mejora los efectos beneficiosos por sinergia89.

Como resultado hipotético, la presencia de ciertos componentes bacterianos podría influir positivamente en un desequilibrio microbiano entre beneficioso y de riesgo. factores de enfermedades alérgicas.

Esto podría evitar o mejorar la sensibilización atópica por antígenos inofensivos. Si fuera posible prohibir esta forma precursora de la enfermedad alérgica, sería posible detener la marcha atópica90 y con ello la aparición de la alergia.

Sin embargo, hasta el día de hoy persisten grandes lagunas de conocimiento que deben llenarse antes de desarrollar estrategias preventivas. En esta línea, no está claro qué ruta de entrada para las bacterias ambientales es más importante y eficaz para la colonización; es decir, sistémicamente a través de los alimentos, de aerosoles o lociones91. Además, la exposición a un determinado entorno durante la niñez claramente tiene influencias beneficiosas, pero aún no se sabe en detalle cómo influye esto en nuestro microbioma92. Por último, aunque los estudios en animales han proporcionado conocimientos mecanicistas iniciales prometedores, estos hallazgos preclínicos deben trasladarse a entornos clínicos en términos de dosis aplicadas, formulación o tratamiento, y puntos de tiempo más efectivos para desarrollar terapias nuevas y eficientes basadas en microbiomas o estrategias preventivas93.

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La influencia de las bacterias ambientales en la prevención de enfermedades alérgicas y asma

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