Tabla 1. Prevalencias de autoanticuerpos en SAF, SAF con preeclampsia y grupo control.

Tabla 2. Asociación de anticuerpos en SAF y grupo control

Tabla 3. Asociación de anticuerpos en SAF con preeclampsia y grupo control.

Figura 1. Comparación de proporciones (%) de los anticuerpos estudiados en SAF, SAF con preeclampsi...

Introducción

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un desorden autoinmune caracterizado por eventos trombóticos (arteriales y/o venosos y/o de la microcirculación), morbilidad obstétrica y la presencia persistente de anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos o complejos de proteínas-fosfolípidos, conocidos como antifosfolípidos1,2. La prevalencia ronda 0,02%-0,05% en la población general, dependiendo del origen étnico3,4.

La enfermedad celíaca (EC) o enteropatía sensible al gluten es una patología autoinmune crónica, sistémica5, poligénica y multifactorial, caracterizada por una respuesta inmunológica inapropiada, en individuos susceptibles genéticamente, a las prolaminas: gliadina (fracción hidrofóbica del gluten) en el trigo y proteínas similares en la cebada (hordeínas), el centeno (secalinas) y en la avena (avenina)6, provocando inflamación y daño de la mucosa intestinal7. En la población general la prevalencia ronda el 1%8.

Las características clínicas compartidas entre ambas patologías son la hipercoagulabilidad, fenómenos trombóticos, manifestaciones neurológicas, abortos recurrentes, neonatos pequeños para la edad gestacional, restricción de crecimiento fetal9,10 e hiperprolactinemia11.

Los casos reportados de coexistencia de EC y SAF son escasos12-14 y existen también unos pocos estudios que relacionan algunas de las manifestaciones clínicas comunes a ambas enfermedades como complicaciones obstétricas, manifestaciones neurológicas y neuropatías periféricas con la presencia de anticuerpos antiendomisio (EMA), aTGt y antitransglutaminasa 6 (aTG6)10,15-19. Otros estudios demuestran asociación significativa con IgA EMA9, IgA antigliadina (IgA aAGA), IgG aTGt en pacientes con SAF y no significativa con IgA aTGt e IgG AGA20.

Es de utilidad como screening la determinación de IgA aTGt ya que tiene una sensibilidad mayor al 90% y especificidad mayor al 95%, pero como el 2%-3% de los pacientes con EC poseen déficit de IgA sérica se recomienda realizar IgG aGDP, que tiene una especificidad mayor al 98% para EC (mayor especificidad que la IgG aTGt en pacientes con déficit de IgA)7,21; por lo tanto, la combinación de IgA aTGt e IgG aGDP es una buena técnica para detección de pacientes con EC y deficiencia de IgA ya que reconocen autoantígenos distintos, en lugar de la combinación IgA aTGt e IgA EMA que reconocen el mismo autoantígeno, además de la relación costo-beneficio8,22,23. La preeclampsia es una de las complicaciones obstétricas graves en SAF24, mientras que en EC está aún en discusión su posible asociación25.

No existen reportes en la bibliografía de la presencia IgA aTGt e IgG aGDP en pacientes con diagnóstico de SAF, además de que hay escasos reportes referidos a la posible asociación entre ambas entidades.

Objetivo

Evaluar la prevalencia de IgG aGDP e IgA aTGt en pacientes con diagnóstico de SAF y en pacientes con SAF que hayan presentado preeclampsia, ya que esta se presenta como una complicación obstétrica grave.

Materiales y métodos

Estudio caso-control observacional analítico retrospectivo. Se procesaron muestras de sueros conservadas a –20ºC pertenecientes a la seroteca de la Sección de Inmunología del Laboratorio del Hospital Córdoba y se analizaron durante los meses de enero a junio de 2016. La nómina de pacientes del grupo en estudio y del grupo control fue otorgada por el servicio de Reumatología, los cuales fueron diagnosticados y realizado el seguimiento por dicho servicio. Fue consultado el historial de determinaciones de laboratorio en el Sistema Informático de Laboratorio Omega del servicio de Bioquímica y se revisaron las historias clínicas de dicha institución correspondientes a los pacientes. Según el reglamento del Comité de Ética de nuestro hospital, este tipo de estudio no requiere su aprobación. De toda la población estudiada, sólo un paciente poseía valores no dosables de IgA sérica, el cual fue incluido dentro del trabajo.

Grupo en estudio

Se analizaron muestras de suero de 61 pacientes con SAF (54 mujeres y 7 hombres, edad promedio: 46,5 años, rango 25-68 años), de las cuales 22 muestras corresponden a pacientes que manifestaron SAF con preeclampsia (22 mujeres, edad promedio: 34 años, rango 25-43 años). El diagnóstico de los pacientes se realizó de acuerdo a los Criterios de Clasificación de Sydney 2004 para el Síndrome Antifosfolipídico24.

Criterios de inclusión. Pacientes diagnosticados con SAF y sin criterios sospechosos de EC hasta el momento de la realización de este estudio.

Criterios de exclusión. Pacientes con diagnóstico de SAF y sospecha de EC al momento de realización de este estudio.

Grupo control

Se analizaron muestras de suero de 62 pacientes con distintas patologías autoinmunes a las estudiadas (58 mujeres y 4 hombres, edad promedio: 48,5 años, rango 23-74 años), integrado por 23 muestras de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), 19 con artritis reumatoidea (AR) y 20 con síndrome de Sjögren (SS), todos ellos clasificados y diagnosticados por el Servicio de Reumatología de dicha institución.

Criterios de inclusión. Pacientes diagnosticados según criterio de cada patología y sin criterios sospechosos de SAF o EC hasta el momento de la realización de este estudio.

Criterios de exclusión. Pacientes con diagnóstico de SAF y/o EC al momento de realización de este estudio.

Métodos

Los estudios de laboratorio fueron realizados en el Servicio de Bioquímica, Sección Inmunología del Hospital Córdoba.

• IgG DGP: las muestras de suero fueron evaluadas para anticuerpos antipéptidos de gliadina deaminados IgG usando el kit comercial de enzimoinmunoensayo - prueba en microplaca (BioSystems S.A.-España). Los resultados fueron expresados con el sistema internacional de unidades considerando positivo valores ≥ 15,4 U/ml y negativo < 15,4 U/ml; siguiendo instrucciones del fabricante se establecieron los valores de referencia en nuestro laboratorio.

• IgA aTGt: las muestras de suero fueron evaluadas para anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA usando el kit comercial de enzimoinmunoensayo - prueba en microplaca (BioSystems S.A.-España). Los resultados fueron expresados con el sistema internacional de unidades considerando positivo valores >12 U/ml, dudoso entre 8-12 U/ml y negativo < 8 U/ml, siguiendo instrucciones del fabricante.

• IgA total: las muestras de suero fueron evaluadas para IgA sérica total usando el kit comercial de inmunoturbidimetría Tina-quant IgA Gen.2 - Cobas. Sistemas Roche/Hitachi. Los resultados fueron expresados con el sistema internacional de unidades con valores de referencia 70-400 mg/dl, siguiendo instrucciones del fabricante.

Análisis estadístico

Para el análisis de los datos se utilizó el programa GraphPad InsTat versión 3.01 con el test exacto de Fisher bilateral y MedCalc® Statistical Software versión 19.6.1 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2020) para el cálculo del tamaño muestral, diferencia de proporciones. Para ambos programas se consideró un valor de p menor a 0,05 como estadísticamente significativo.

Resultados

Se calcularon las prevalencias de los anticuerpos IgA aTGt, IgG aGDP y la combinación de ambos en pacientes con diagnóstico de SAF vs. el grupo control (Tabla 1) y los valores correspondientes de p-valor y odds ratio (OR) (Tabla 2). Los cálculos obtenidos fueron: IgA aTGt ( 3(4,9%) vs. 2(3,2%); p=0,680), IgG aGDP (2(3,3%) vs. 5(8,1%); p=0,440) y para IgA aTGt/IgG aGDP (1(1,6%) vs. 1(1,6%); p=1,000), respectivamente. Ninguno de los tres casos de autoanticuerpos presentaron asociación estadísticamente significativa con el SAF.

La prevalencia de los autoanticuerpos estudiados en el grupo de pacientes con diagnóstico de SAF que presentaron preeclampsia vs. grupo control se representan en la Tabla 1, mientras que el análisis de p-valor y el OR se representan en la Tabla 3. Los datos obtenidos fueron: IgA aTGt (2(9,1%) vs. 2(3,2%); p=0,280), IgG aGDP (1(4,5%) vs. 5(8,1%); p=1,000) y para IgA aTGt/IgG aGDP ( 1(4,5%) vs. 1(1,6%); p=0,458), respectivamente. Ninguno de los tres casos presentaron asociación estadísticamente significativa con pacientes con SAF que manifestaron preeclampsia.

Se analizaron también la diferencia de las proporciones de los anticuerpos IgA aTGt, IgG aGDP y IgA aTGt/IgG aGDP entre SAF y SAF con preeclampsia vs. el grupo control (Figura 1). En el caso de SAF y los controles, los valores hallados de p-valor con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) fueron: IgA aTGt (4,9% vs. 3,2%; p=0,634), IgG aGDP (3,3% vs. 8,1%; p=0,254) e IgA aTGt/IgG aGDP (1,6% vs. 1,6%; p=1,000); mientras que para SAF con preeclampsia vs. grupo control se observó un p-valor con IC95%: IgA aTGt (9,1% vs. 3,2%; p=0,266), IgG aGDP (4,5% vs. 8,1%; p=0,576) e IgA aTGt/IgG aGDP (4,5% vs. 1,6%; p=0,444). Todas las diferencias de proporciones estudiadas arrojaron valores no significativos estadísticamente.

Discusión

Si bien existe poca bibliografía que asocie la coexistencia del SAF y la EC, existen manifestaciones clínicas comunes a ambas patologías que podrían dar lugar a sospechar la presencia de mecanismos fisiopatológicos compartidos aún no dilucidados, donde podrían estar involucrados autoanticuerpos de ambas entidades. Dentro del grupo de anticuerpos de celiaquismo, los más estudiados son EMA y aTGt en manifestaciones clínicas como eventos vasculares, abortos recurrentes y complicaciones obstétricas. Existe una alta homología entre Factor XIII y la aTGt que favorecen al estado de hipercoagulabilidad26-28. Frente a la injuria tisular provocada por los autoanticuerpos del SAF se sobreexpresaría la TGt, por ello se sospecha que esta enzima podría estar involucrada en la fisiopatogenia del SAF9. En este trabajo se utilizó la combinación IgA aTGt - IgG aGDP para el screening de EC en pacientes con SAF diagnosticado para evaluar su prevalencia. Tanto la combinación de estos anticuerpos como su análisis individual mostraron no estar asociados significativamente al SAF, al igual que Ben-Ami Shor et al. que no encontraron asociación de los anticuerpos IgA aTGt con SAF20. En relación al análisis de la combinación IgA aTGt - IgG aGDP y su análisis individual en el grupo de SAF con preeclampsia tampoco se obtuvo asociación estadísticamente significativa, al igual que lo mostrado por un metaanálisis que relaciona EC y riesgo de preeclampsia25. Al analizar la diferencia en las proporciones de los anticuerpos estudiados, se observó que a pesar de estar aumentados en algunos casos, estadísticamente no fue significativa esa diferencia con relación al grupo control, con lo cual seguiría concordando con los resultados obtenidos en este trabajo. A pesar de que el tamaño muestral no es suficiente de acuerdo a la estimación estadística del mismo, estos resultados podrían ser coherentes con los pocos casos reportados de pacientes con coexistencia de ambas patologías a pesar de los estudios que relacionan la presencia de algunos de estos anticuerpos con determinadas manifestaciones clínicas. Su presencia en pacientes con SAF podría no estar relacionado a una futura manifestación de EC sino solo a algún evento gatillante para su expresión. Pero según la poca evidencia en este tema sería aconsejable la realización de futuros estudios donde se analizaran conjuntamente los haplotipos DQ2, DQ8 y autoanticuerpos de celiaquía en pacientes con SAF.

Agradecimientos

Al Servicio de Reumatología de esta institución que aportó la nómina de los pacientes involucrados en este estudio. Este trabajo fue sustentado económicamente por el Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba.

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Prevalencia relativa de anticuerpos IgG antigliadina deaminada e IgA antitransglutaminasa tisular en pacientes con síndrome antifosfolipídico

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