Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética poco frecuente caracterizada por episodios recurrentes de hinchazón en tejidos subcutáneos y submucosos. Estos ataques pueden afectar la piel, las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal, representando un riesgo potencial para la vida cuando comprometen las vías aéreas. En Argentina, el diagnóstico oportuno y el acceso a terapias innovadoras siguen siendo un desafío, pero los avances recientes han transformado el manejo clínico y la calidad de vida de los pacientes.

El AEH se produce principalmente por deficiencia o disfunción del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), lo que lleva a una activación descontrolada del sistema de la calicreína y a una producción excesiva de bradiquinina, mediador clave de la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular.

Hoy la clasificación más aceptada a nivel global es:

• Angioedema hereditario por deficiencia de inhibidor de C1.

• Angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal.

Si bien todos son genéticos, existen diferentes tipos de mutaciones en diversos genes que pueden originar síntomas iguales o casi iguales. Por ello, podemos decir que el angioedema hereditario es, en realidad, un conjunto de enfermedades ocasionadas por diversas mutaciones en diversos genes vinculados al sistema del complemento y la coagulación, que dan origen a este grupo de enfermedades agrupadas como angioedemas hereditarios1.

Es interesante repasar los genes identificados hasta el momento, dado que a futuro serán las terapias génicas las que permitan el tratamiento definitivo de esta enfermedad.

Desde hace décadas se conoce que las mutaciones en el gen SERPING1 dan origen a los angioedemas hereditarios por déficit de C1 inhibidor. Sin embargo, permanecían sin identificación cuáles eran los genes mutados que daban origen a los angioedemas hereditarios con C1 inhibidor normal y, habitualmente, se los mencionaba como angioedema hereditario con C1 inhibidor normal (HAE-UNK). Actualmente se han podido identificar varios de esos genes y cada vez son menos los que permanecen clasificados como desconocidos.

Hasta el momento, se han identificado al menos siete genes asociados al AEH-nC1INH: F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6 y DAB2IP2.

• Gen de Factor 12 de la coagulación: Mutaciones con ganancia de función. En este gen fueron las primeras descritas en AEH-nC1INH. Se asocian con una mayor activación de la vía de contacto, lo que favorece la producción de bradicinina.

• Gen del PLG (Plasminógeno): Las mutaciones en este gen pueden aumentar la conversión de plasminógeno a plasmina, que a su vez activa el sistema de contacto y la generación de bradicinina.

• Gen de ANGPT1 (Angiopoyetina-1): Este gen regula la permeabilidad vascular. Las mutaciones pueden alterar la función de la barrera endotelial, facilitando el edema.

• Gen de KNG1 (Kininógeno 1): Codifica el precursor de la bradicinina. Las mutaciones pueden modificar la disponibilidad de bradicinina, aumentando el riesgo de episodios de angioedema.

• Gen de MYOF (Mioferlina): Implicado en la función de membranas celulares y vesículas. Las alteraciones podrían afectar la liberación de mediadores inflamatorios.

• Gen de HS3ST6 (Heparán sulfato 3-O-sulfotransferasa 6): Participa en la modificación de heparán sulfato, que regula la actividad de varias proteínas plasmáticas. Su papel en AEH aún está en estudio, pero se ha identificado en algunas familias.

• Gen de DAB2IP (DAB2 Interacting Protein): Participa en la angiogénesis, en la migración de células endoteliales y su desregulación altera la permeabilidad vascular con la formación de edemas.2

Terapias tradicionales

Históricamente, el tratamiento del AEH se ha centrado en el uso de plasma fresco congelado con el objetivo de aportar proteínas plasmáticas, entre ellas el C1 inhibidor, para paliar las crisis. Posteriormente aparecieron los concentrados de C1-INH derivados de plasma para el control de los ataques agudos y la profilaxis a corto plazo, útiles y muy difundidos hasta el momento. Desde hace una década disponemos de antagonistas de bradiquinina, el mediador final, lo que nos permite tratar las crisis ya iniciadas bloqueando el receptor B2. Este fármaco sintético es el icatibant, también ampliamente conocido y utilizado.

Sin embargo, el gran desafío que se ha planteado en los últimos años es lograr la profilaxis de las crisis a largo plazo, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes. Históricamente esto se había intentado empleando agentes antifibrinolíticos y andrógenos atenuados, aunque estos últimos presentan efectos adversos significativos que limitan su uso a largo plazo; actualmente, su comercialización se encuentra discontinuada en la mayoría de los países3.

¿Cuáles son las nuevas terapias?

Inhibidores de la calicreína

El desarrollo de inhibidores de la calicreína ha representado un cambio paradigmático en el manejo del AEH4,5.

Lanadelumab, un anticuerpo monoclonal humano, fue el primer biológico anticalicreína aprobado en el mundo. Se administra por vía subcutánea y ha demostrado reducir significativamente la frecuencia de los ataques, permitiendo una profilaxis sumamente eficaz y con un perfil de seguridad favorable, lo que ha hecho posible que miles de pacientes en el mundo hayan podido cambiar rotundamente su calidad de vida.

Berotralstat, un inhibidor oral de la calicreína, ofrece una opción innovadora para pacientes que prefieren evitar tratamientos inyectables. Se administra diariamente con los alimentos, y ha demostrado eficacia y seguridad.

Tanto lanadelumab como berotralstat se comercializan actualmente en nuestro país y son, por el momento, las únicas dos opciones de profilaxis a largo plazo que tenemos disponibles4,5.

¿Qué esperamos para el futuro inmediato?

En el transcurso del 2025 ha sido aprobado en Europa el garadacimab, anticuerpo monoclonal anti factor XIIa, el cual ofrece una alternativa de una nueva diana terapéutica y posibilidad de intervalos de administración más prolongados en la profilaxis a largo plazo. Ha demostrado eficacia y seguridad en los ensayos clínicos de fase 3 y se espera que esté disponible en nuestro país en 2026.

También en el transcurso del 2025 ha sido aprobado por FDA y EMA sebetralstat6, el primer anticalicreína oral útil para las crisis de angioedema, que ha demostrado rapidez y eficacia en el inicio de los síntomas.

Por último, tenemos varias moléculas en fase 3 de investigación que también ofrecen excelentes perspectivas de uso en los próximos años:

Deucrictibant: pequeña molécula anti-bradiquinina con dos formulaciones, para profilaxis a largo plazo y para crisis.

Donidalorsen: medicamento antiprecalicreína; en caso de aprobarse, será el primero en modificar ARN. Promete ofrecer una opción de alta efectividad y a largo plazo en la profilaxis de las crisis.

Terapias génicas: en fase avanzada de investigación para AEH, CRISPR-Cas9 es una herramienta de edición genética que edita el gen KLBK1 (calicreína B1) y promete una curación definitiva5-8.

Conclusiones

Hoy disponemos de un menú de posibilidades para el manejo de nuestros pacientes con AEH, tanto para el tratamiento de las crisis como para la profilaxis a largo plazo en aquellos pacientes seleccionados que lo requieran. Esto era absolutamente impensado hace una década. Sin embargo, la búsqueda incesante de formas de mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen esta patología hereditaria que los condiciona enormemente en su vida cotidiana, ha permitido mejorar los diagnósticos y los tratamientos.9

Es nuestro deber como médicos tratantes estar informados de los avances diagnósticos y terapéuticos de esta enfermedad poco frecuente que atañe a nuestra especialidad y, de esta forma, colaborar y empoderar a nuestros pacientes para que puedan acceder a las mejores terapias posibles para cada uno de ellos y sus familias. Sin duda no es un camino fácil, los tratamientos son de alto costo, los financiadores en muchos casos dificultan o niegan el acceso a los tratamientos específicos, pero ahí debemos estar nosotros sosteniendo, difundiendo y tomando decisiones compartidas para aliviar la carga de la enfermedad. También hay que recordar que el AEH se encuentra dentro del listado de las EPoF (enfermedades poco frecuentes) y, por lo tanto, está amparada por la Ley Nacional 26689, que garantiza el 100% de cobertura en las prestaciones10.

1. Zuraw BL, Christiansen SC. Pathophysiology of hereditary angioedema: the role of genetic mutations. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(2):403-15.

2. Bork K, Wulff K, Hardt J, Steinmüller-Magin L, Kreuz W. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical features and genetic findings. Allergy. 2022;77(4):1187-98.

3. Li PH, Bouillet L, Farkas H, Busse PJ, Craig TJ, Betschel S, et al. Global frequency, diagnosis, and treatment of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. JACI Global. 2025..

4. Betschel S, Goodyear D, Uminski K. Hereditary angioedema: a review of the current and evolving treatment landscape. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Aug;11(8):2315-25.

5. Uminski K, Goodyear D, Betschel S. Therapeutic advances in hereditary angioedema: a focus on present and future options. Adv Ther. 2025;42:5879-95.

6. Farkas H, Balla Z. Sebetralstat as the first oral on-demand therapy for hereditary angioedema. Perspect HAE Glob Mag. 2025 Apr;26(6):685-693.

7. Christiansen SC, et al. On-demand treatment of hereditary angioedema attacks: patient-reported utilization, barriers, and outcome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025.

8. Craig TJ, Bouillet L, Farkas H, Betschel S, Busse PJ, Li PH, et al. Interplay between on-demand treatment trials for hereditary angioedema and evolving guidelines. J Allergy Clin Immunol. 2024.

9. Medina I, Josviack D, Berardi A, Cavallo C, Chinigo M, Chorzepa G, Fueyo G, García M, Onetti C, Vázquez D. Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con angioedema hereditario: estudio multicéntrico en Argentina. Rev Alergia Mex. 2023;70(2). doi:10.29262/ram. v70i2.1247.

10. Larrauri B, Malbrán A, Malbrán E. Actualización en el tratamiento de angioedema hereditario en Argentina. Medicina (B Aires). 2025;85(2):376-87.

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Actualización en nuevas terapias para el tratamiento del angioedema hereditario. Revisión de avances diagnósticos y perspectivas terapéuticas en el manejo del angioedema hereditario

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